Istoriniuose šaltiniuose Vilkyškiai minimi XVI a. 1560 m. pastatyta bažnyčia (vėliau perstatyta). Prie bažnyčios veikė parapinė mokykla. 1770 m. mokėsi 70 vaikų. Mokykla turėjo tik 2 stalus, 5 suolus ir 1 juodą lentą.
Pagal Vilkyškių gyventojo Pauliaus Jonušaičio pasakojimą, privati mokykla (lietuviška) Vilkyškiuose veikusi 1932 m. Buvo 4 klasės, jose mokėsi apie 50 mokinių, dirbo 2 mokytojai. Vienas jų buvo Cizovas. Mokyklą savo lėšomis pastatė pašto viršininkas Oškinis.
Tais pačiais metais dabartinėje pradinėje mokykloje buvo vokiečių mokykla. Joje mokėsi ir katalikų, ir evangelikų vaikai. Mokoma buvo vokiečių kalba.
1944 m. pabaigoje, vokiečių kariuomenei pasitraukus iš Vilkyškių, gyventojai susirūpino vaikų švietimu. Buvo įsteigta pradinė mokykla. Jos pirmąja mokytoja dirbo Marytė Jonušaitienė. Susitikimo metu ji pasakojo:
„Mokykloje pradėjau dirbti 1945 m. Išdirbau 2,5 m. Pirmąsias dienas mokykloje mokėsi 5-6 mokiniai. Daugelis pastatų buvo užminuoti, todėl nežinojau, kur su vaikais apsistoti ir dirbti. Įsikūrėme dabartiniame senajame mokyklos pastate (jau nugriautas), o po mėnesio persikėlėme į dabartinę seniūniją, vėliau – į dabartinę pradinę mokyklą. Mokinių daugėjo. Atvyko dar mokytojas iš Mociškių pradinės mokyklos – M. Ignatavičius.“ Abu mokytojai mokė po dvi klases. Švietimo skyrius buvo Pagėgiuose.
Vilkyškiuose pradinė mokykla veikė iki 1949 m.
1949 – 1950 m. Lietuvoje buvo pereita prie visuotinio privalomo septynmečio mokymo.
1949 m. Vilkyškiuose pradinė mokykla peraugo į septynmetę. Joje mokėsi 156 mokiniai, buvo 2 penktos klasės. Pirmasis Vilkyškių septynmetės mokyklos direktorius – L. Puodžiuvis (istorikas). Mokykloje dirbo šie mokytojai: V. Divilytė (aritmetika), J. Žernys (rusų k.).
1951 – 1952 m. mokykloje – 264 mokiniai. Direktorė – J. Liandsbergienė, baigusi Klaipėdos pedagoginį institutą. Direktoriavo iki 1953 m. Jos darbo metais baigė pirmoji septintokų laida. Mokykloje įrengta sporto aikštelė su bėgimo takais ir mokytojo Diškaus vadovaujamas bandomasis sklypas. Suburtas mokytojų saviveiklos kolektyvas, kuris paruošė „Subatvakarį“.
1955 m. pradėjo veikti vidurinė mokykla.
1958 m. baigė pirmoji abiturientų laida.
Mokyklos direktoriai
Metai V. Pavardė
1949 – 1952 L. Puodžiuvis
1952 – 1953 J. Liandsbergienė
1953 – 1954 S. Kaknevičius
1954 – 1957 A. Čepys
1957 – 1958 T. Ramanauskaitė
1958 – 1966 P. Freitakas
1966 – 1967 A. Balašaitis
1967 – 1968 V. Pušnytė
1968 – 1973 J. Jusčius
1973 – 2001 A. Dumbliauskas
2001 – 2008 L. Gudavičienė
2008 – 2014 L. Mišeikis
2014 – R. Auštrienė